Une protéine serial killer

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Caractérisée par des troubles moteurs liés à la diminution progressive de dopamine cérébrale, la ­maladie de Parkinson reste mal comprise. En conséquence, les ­patients disposent seulement de traitements corrigeant les effets de leur maladie : la majorité d’entre eux reçoit ainsi de la ­L-dopa, un composé qui pallie le manque de dopamine. Mais après quelques ­années dites de « lune de miel », la L-dopa finit par être mal tolérée et provoque d’autres ­manifestations motrices.

La pose d’électrodes au niveau ­cérébral permet, quant à elle, de stimuler la production continue de dopamine mais c’est une opération chirurgicale délicate, loin d’être  généralisable à tous les patients. 

Début janvier, un nouvel espoir a été apporté par une équipe ­franco-britannique qui a démontré que la production de dopamine ­pouvait être reprogrammée localement en y injectant des gènes ­spécifiques. En dépit de ces progrès, les attentes en matière de nouveaux traitements restent fortes. ­Décrypter le mécanisme biologique conduisant à la maladie pourrait mettre en lumière d’autres voies par lesquelles traiter la maladie. 

Les travaux de l’équipe ­bordelaise de l’Institut des ­maladies neurodégénératives, en ­décrivant le mécanisme initiateur de la ­maladie, devrait grandement y contribuer. 

 

La Revue : Le grand public connaît les pathologies à prion comme la maladie de la vache folle ou la maladie de Creutzfeldt-Jakob. Quel est leur point commun avec la maladie de ­Parkinson ?

Benjamin Dehay : Leur ­déclencheur, c’est-à-dire le prion ! Les prions, ce sont ces protéines habituellement présentes dans le cerveau et qui ont trois propriétés : tout d’abord, celle de changer de conformation, c’est-à-dire de ­forme ; la protéine, devenue ­anormale et non fonctionnelle, ­enclenche le début de la maladie. 

Deuxième propriété : la ­capacité de propager la maladie en incitant ses homologues encore normales à modifier leur ­conformation, ce qui emballe le mécanisme. 

Dernière propriété enfin : la maladie est ­infectieuse. En clair, si l’on prélève la ­protéine anormale du cerveau des malades pour ­l’implanter dans celui d’un sujet sain, ce dernier développe à son tour cette pathologie. Les ­maladies à prion sont donc ­infectieuses, mais sans aucun agent de type ­virus, parasite ou bactérie ; ­uniquement une protéine qui, pour une raison encore inconnue, ­devient pathogène et propage le ­phénomène. En revanche, chacune de ces ­maladies implique une ­protéine prion différente. 

Les maladies de la vache folle et de Creutzfeldt-Jakob sont nées de scandales sanitaires liés à un non-respect de règles d’hygiène ayant permis à la protéine prion ­incriminée – et commune à ­l’humain et à l’animal – d’être transmise à l’homme. La maladie de Parkinson, elle, n’a rien à voir avec de telles affaires.

 

Comment en arrive-t-on à ­identifier un mécanisme qui n’implique aucun agent ­infectieux extérieur, comme un virus ou une bactérie ?

C’est un travail compliqué qui avance par étape. Dans un premier temps, il a fallu trouver le facteur clé de ce mécanisme, l’alpha-­synucléine. Cela fait quelques ­décennies que l’on sait que les symptômes de la maladie de ­Parkinson – rigidité des mouvements, tremblements, pertes d’équilibre – sont dus à la dégénérescence d’une zone du cerveau essentielle à la motricité : la substance noire. Les neurones qui la composent fonctionnent essentiellement grâce à la ­dopamine. Mais dans la maladie de Parkinson, ces cellules nerveuses sont progressivement envahies par des amas de protéines que l’on ­appelle corps de Lewy et qui vont progressivement induire la mort des neurones. La première étape a donc consisté à étudier ces marqueurs de la ­maladie : il y a quelques années, il a été montré que ces agrégats étaient constitués d’alpha-synucléine mal repliée. À partir de là, les recherches se sont focalisées sur la nature de cette protéine et le mécanisme ­biologique à l’origine de cette ­conformation anormale.

 

Que sait-on aujourd’hui de l’alpha-­synucléine ?

Cette protéine, lorsqu’elle a une forme normale, participe au mécanisme de transmission d’information d’un neurone à l’autre. Dans une conformation mal repliée, elle n’est plus fonctionnelle et s’accumule. Pourquoi et comment ? En 2008, une étude est venue ­bouleverser la compréhension de ce mécanisme. Plusieurs équipes de chercheurs ont voulu ralentir les symptômes de la maladie chez des sujets parkinsoniens en implantant des cellules embryonnaires dans le cerveau. L’hypothèse était que ces cellules deviennent matures sur place et compensent localement le manque de dopamine. Il n’en a rien été : l’amélioration des symptômes n’a été que temporaire et la maladie a ré-évolué. La première hypothèse avancée a été l’échec potentiel de la greffe. Mais après le décès des ­patients, les chercheurs ont analysé leur cerveau : ils ont été surpris de découvrir que les cellules embryonnaires étaient fonctionnelles mais envahies par des corps de Lewy. En d’autres termes, la maladie s’était transmise des neurones malades aux cellules saines. Cette propagation était très probablement liée à un mécanisme prion. C’est ce que nous venons de démontrer. 

 

Comment avez-vous pu prouver que c’est bien la protéine et non un autre facteur qui est en cause dans la propagation de la maladie ?

Il fallait démontrer que l’alpha-synucléine anormale, prise isolément, suffit à enclencher la maladie. Une confirmation a été ­apportée ces deux dernières années par des équipes qui ont injecté quelques microgrammes de la protéine malade ­recréée in vitro dans des ­cerveaux de souris ce qui a suffi à déclencher la maladie. Mais il fallait s’assurer que la protéine physiologique avait les mêmes capacités. Pour cela, nous avons prélevé des ­neurones malades dans le cerveau de sujets parkinsoniens décédés et ayant donné leur corps à la science. À partir des corps de Lewy qu’ils contenaient, nous avons extrait et purifié l’alpha-synucléine anormale. Nous avons ensuite injecté dans le cerveau de plusieurs dizaines de souris et de quatre singes quelques picogrammes de la protéine, soit un million de fois moins que les études précédentes. Après quelques mois, l’imagerie ­médicale a mis en évidence chez les animaux une dégénérescence cérébrale similaire à celle des malades parkinsoniens. Nous avons confirmé par ­analyse microscopique et biologique qu’il s’agissait bien d’une maladie de Parkinson, avec agrégation d’alpha-synucléine et formation de corps de Lewy. Une quantité infinitésimale de la protéine suffit donc à donner naissance à la maladie.

 

Quels sont les enseignements de cette découverte ?

On connaît maintenant la ­protéine en cause. Il va maintenant falloir comprendre le mécanisme qui l’entraîne à changer de ­conformation et à devenir ­pathogène. Cela ne va pas être ­évident car il peut s’agir d’un ou de plusieurs ­facteurs simultanés, qui peuvent être de ­nature génétique, environnementale… 

Mais les prochaines années ­devraient apporter une partie de la réponse. On ­pourra dès lors rechercher des traitements qui ne viseront pas, comme ceux ­actuellement ­disponibles, à ­soulager les symptômes, mais bien à ralentir la maladie, l’arrêter, ­voire la ­prévenir. Plus largement, ­l’origine prion de la maladie de ­Parkinson rejoint une tendance : on a de plus en plus le ­sentiment que toutes les pathologies neurodégénératives ­naissent d’un ­mécanisme similaire. Cela a été ­démontré dans la ­maladie ­d’Alzheimer, et il y a ­aussi de fortes présomptions ­concernant la ­sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de Huntington. ­Seule différerait la ­protéine incriminée. Dès lors, cette donnée est très ­encourageante : on peut s’attendre à ce que les progrès réalisés dans l’une de ces pathologies s’avèrent ­aussi utiles aux autres. 

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